10년에 걸친 이 연구 결과는 5번 염색체 관련 척추성 근육 위축(SMA) 유형 0-4를 가진 사람들에게 상당히 밝은 전망입니다.
1995년부터 과학자들은 기능성 SMN 단백질(SMN은 운동신경세포의 생존을 나타냄)의 결핍이 5번 염색체 척추성 근육 위축(SMA)의 근본 원인이라는 것을 알고 있습니다. 두 개의 거의 동일한 유전자는 SMN 단백질을 만들기 위한 유전적 지시를 가지고 있습니다.: SMN1과 SMN2. SMN1 유전자로 만든 단백질은 전체 길이이고 기능적이며 운동신경세포의 생존과 적절한 기능에 필요한 것으로 보입니다. 대조적으로, SMN2 유전자의 지침을 사용하여 만든 단백질은 더 짧고 불안정한 경향이 있지만 SMN1 유전자가 작동하지 않을 때 SMN 단백질 부족을 보완 할 수 있습니다.
척추성 근육 위축(SMA) 유형 0-4에서 SMN1 유전자의 두 복사본 각각의 결함(돌연변이)으로 인해 전체 길이의 기능적 SMN 단백질이 충분히 생산되지 않습니다. 다행히도 SMN2 유전자에서 일정량의 전장 SMN 단백질을 만들 수 있습니다. 많은 사람들이 SMN2 유전자의 여러 복사본을 가지고 있습니다. 이러한 추가 SMN2 복사본은 두 SMN1 복사본의 결함으로 인한 영향을 줄일 수 있습니다. 염색체 5관련 척추성 근육 위축(SMA)에서 SMN2 사본이 많을수록 척추성 근육 위축(SMA) 과정이 더 경미해집니다.
연구원들은 전장 SMN 단백질 수준을 복원하는 전략개발을 통해 이 고유한 중복성을 활용하려고합니다.
유전자 대체를 통한 SMN 수준 상승
염색체 5관련 척추성 근육 위축(SMA)를 치료하는 연구 전략 중 하나는 SMN1 유전자를 체내로 전달하여 전장 SMN 단백질 수준을 높이는 것입니다. 2010년에 척추성 근육 위축(SMA)과 유사한 질병을 앓고 있는 어린 생쥐에게 변형된 9형 아데노(adeno) 관련 바이러스(AAV9 매개물) 안에 포장 된 SMN 단백질 제조 지침을 함유한 유전자를 정맥 주사했습니다. AAV9 매개물은 결국 목표(척수에 있는 운동신경세포)에 도달했으며 이후에 동물의 뇌, 척수 및 근육에서 증가 된 수준의 SMN 단백질이 발견되었습니다. 생쥐는 운동 기능과 뇌-근육 신호 전달의 극적인 개선과 생존율의 상당한 증가를 보여주었습니다. 유망한 결과는 돼지와 원숭이에서도 볼 수 있었습니다.
오하이오 주 콜럼버스에 있는 네이션와이드 아동병원(Nationwide Children 's Hospital)의 브라이언 카스파(Brian Kaspar)는 2010년 5월 팟캐스트(podcast)에서 척추성 근육 위축(SMA)의 유전자 전달에 대해 논의하고 있습니다.
최근 노바티스(Novartis)는 에이브시스(AveXis)와 협력하여 2세 미만 소아 환자에게 효과적인 것으로 입증된 졸겐스마(Zolgensma)라는 약물을 개발했습니다. 졸겐스마(Zolgensma)는 SMN1 유전자 돌연변이가 있는 환자에게 대체 유전자를 전달하는 비감염 바이러스 벡터(AAV9)입니다. 미국식품의약국(FDA)에서 모든 신경근 질환을 치료하기 위해 승인한 최초의 유전자 대체 요법인 이 요법은 일단 투여되면 척추성 근육 위축(SMA)의 진행을 중단하는 1회 정맥 주사입니다.
안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides) 또는 작은 분자를 이용한 SMN 수준 증가
몇 가지 연구 전략은 SMN2 유전자가 제공하는 유전적 지침을 조작하여 더 많은 전장 SMN 단백질을 만들 수 있도록 하는 것을 포함합니다. SMN2 유전자는 SMN1 유전자와 구조가 유사합니다. 그러나 SMN2 유전자에서 만들어진 대부분의 단백질은 짧고 기능이 없습니다. 이 연구 접근 방식은 SMN2 유전자를 표적으로 하는 소분자 약물을 사용하여 SMN2 RNA가 결합되는 방식을 변화시키고, 전체 길이의 기능성 SMN 단백질 생산을 증가시키는 것을 목표로 합니다.
성공적인 전략은 안티센스 올리고 뉴클레오티드(antisense oligonucleotides)를 사용하여 SMN2 유전자로부터 더 많은 전장 SMN 생산을 일으키는 것입니다. 안티센스 올리고 뉴클레오티드(antisense oligonucleotides)는 SMN2 RNA가 결합되어 전장 기능성 SMN 단백질의 양을 증가시키는 방법을 변경합니다. 2010년에 과학자들은 척추성 근육 위축(SMA)과 유사한 상태의 생쥐가 실험적인 안티센스(antisense) 치료 후 척수와 운동신경세포에서 전장 SMN 단백질이 "견고하고 오래 지속되는 증가"를 보였다고 발표했습니다.
2016년 12월 23일 미국식품의약국(FDA)은 척추성 근육 위축(SMA) 치료를 위해 이 안티센스(antisense) 요법인 스핀라자:Spinraza(뉴시너센:nusinersen)를 승인했습니다. 스핀라자(Spinraza)는 전장 및 기능성 SMN2 유전자 산물의 양을 증가 시키도록 설계되었습니다.
노바티스(Novartis)는 브라나플람:branaplam(일명 LMI070)이라는 약물을 검사하기 위해 척추성 근육 위축(SMA) 1형 진단을 받은 환자를 대상으로 2상 임상 시험을 진행하고 있습니다. 브라나플람(Branaplam)은 스핀라자(Spinraza)의 체계와 유사하게 전체 길이 SMN2 유전자 산물의 양을 늘려 기능성 SMN 단백질의 양을 늘리도록 설계되었습니다.
로슈-제넨테크(Roche-Genentech)는 PTC 테라퓨틱스(PTC Therapeutics) 및 SMA 재단(SMA Foundation)과 함께 리스디플람:risdiplam(이전의 RG7916)에 대한 3상 임상시험을 시작했습니다. 리스디플람(Risdiplam)은 다른 짜집기 조절제와 유사하게 돌연변이 된 SMN1 유전자의 기능부족을 보완할 수 있는 전장 SMN2 유전자 산물의 양을 증가시킵니다.
X-연결 척추성 근육 위축(SMA) 연구
X-염색체 유전자는 돌연변이가 있을 때 X-연결 척추성 근육 위축(SMA)을 유발하는 것으로 확인되었습니다. 유전자는 세포 폐기물 처리 시스템의 일부인 UBE1 단백질을 암호화합니다. 기능적 UBE1 단백질이 없으면 이 중요한 폐기물 처리 시스템이 오작동합니다.
과학자들은 현재 X-연결 척추성 근육 위축(SMA)에서 치료 표적을 식별하기 위해 UBE1 유전자와 단백질을 연구하고 있습니다.
근력 강화
운동신경세포는 척추성 근육 위축(SMA) 환자에서 죽는 특수한 유형의 신경세포입니다. 이 운동신경세포는 뇌와 척수를 근육에 연결하는 전선이며, 이들의 죽음은 척추성 근육 위축(SMA)에서 근육결함과 마비로 이어집니다. 연구자들이 척추성 근육 위축(SMA)을 추구하는 한 가지 접근법은 근육을 마비로부터 보호하고 근력을 높이는데 초점을 맞추고 있습니다. 이 접근법이 척추성 근육 위축(SMA)의 근본적인 유전 문제를 해결하지는 못하지만 근육 기능을 향상시키는 약물은 SMN 유전자에 작용하는 다른 치료법과 함께 사용될 수 있습니다.
세포동력학은 근육 수축 능력을 증가시키는 약물을 개발하고 있습니다. 이 약물은 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)이라고하는 유사한 운동신경세포 질환을 앓고 있는 환자에게 조기 가능성을 보여주었습니다. 아스텔라스(Astellas)와 함께 세포동력학은 척추성 근육 위축(SMA)용 렐데셈티브:reldesemtiv(CK-2127107)라는 유사한 약물을 개발하고 있습니다. 이 약물은 약물의 잠재적인 약물학적 효과(약의 작용 체계)를 확인하고 환자의 내성과 안전성을 평가하기 위해 임상 2상 시험에서 검사 되었습니다. 목표는 근력을 보존하는 긍정적인 결과를 보여주는 것입니다. 연구자들은 렐데셈티브(reldesemtiv)가 다른 치료법과 결합되어 환자에게 최대한의 치료 효과를 얻을 수 있기를 바라고 있습니다.
척추성 근육 위축(SMA) 환자를 위해 스콜라 록(Scholar Rock)에서 개발 한 SRK-015는 마이오스타틴:myostatin(신체에서 자연적으로 발생하는 근육 성장 억제제)을 억제하여 근육 성장을 향상시킵니다. 건강한 지원자를 대상으로 한 SRK-015의 1상 임상 시험에서 부작용이 없었고, 마이오스타틴(myostatin)이 성공적으로 억제되었으며, 상대적으로 긴 반감기가 발생했습니다. 그 성공은 2상 임상 시험으로의 진전을 뒷받침했습니다.
바이오젠(Biogen)에서 개발 한 BIIB110은 마이오스타틴(myostatin)과 액티빈(activin) 모두에 작용하지만 BMP9에는 작용하지 않는 하이브리드 억제제입니다. 마이오스타틴(Myostatin), 액티빈(activins) 및 BMP9는 공유 신호 경로와 관련된 성장 인자입니다. 마이오스타틴(myostatin) 억제에 대한 이전의 시도는 BMP9에 대한 오프타겟(off-target) 효과와 관련이 있다고 생각되는 안전 문제를 초래했습니다. BMP9가 아닌 마이오스타틴(myostatin)과 액티빈(activin)의 결합 억제는 근육 기능에 대한 약물의 효과를 높이는 동시에 안전성 프로파일을 개선 할 수 있습니다. 현재 BIIB110은 임상 1상 중 입니다.
신생아 선별
척추성 근육 위축(SMA)은 주로 엑손 7이라고 하는 SMN1 유전자의 한 부분이 삭제되어 발생합니다. 앞서 논의한 바와 같이, SMN2 유전자의 존재는 질병 중증도의 변형인 것으로 알려져 있습니다. SMN2 사본의 수가 많을수록 척추성 근육 위축(SMA) 질병 과정이 경미하고 나중에 질병이 시작됩니다. 그러나 어쨌든 조기 치료는 예후를 완전히 바꿀 수 있기 때문에 질병 과정에서 결정적입니다. 조기 진단과 치료가 중요합니다. 질병 수정 요법인 스핀라자:Spinraza(뉴시너센:nusinersen)가 2016년 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받았기 때문에 척추성 근육 위축(SMA)는 출생 시 선별 검사에 권장되는 질병 목록에 들어갈 수 있었습니다. 2018년 7월 2일 미국 보건 복지부 장관은 신생아 선별 검사에 척추성 근육 위축(SMA)을 채택하라는 권고를 승인했습니다.
염색체 14관련 연구
염색체 14에 있는 DYNC1H1 유전자의 결함은 SMA-LED라고 하는 희귀한 형태의 척추성 근육 위축(SMA)으로 이어질 수 있으며, 이는 주로 다리 근육에 영향을 줍니다. DYNC1H1 유전자는 세포 구성 요소를 운반하는 "모터" 역할을 합니다. DYNC1H1 유전자의 돌연변이는 운동 기능을 방해합니다. 이 새로 발견된 척추성 근육 위축(SMA) 원인에 대해 아직 많은 작업이 수행되지 않았습니다.
신경세포보호
운동신경세포는 척추성 근육 위축(SMA)에서 퇴화하여 근육 결함과 마비를 일으키는 신경세포입니다. 일부 연구는 운동신경세포를 돕기 위해 SMN 수준을 높이는 전략에 초점을 맞추고 있지만 다른 과학자들은 광범위한 신경 보호에 초점을 맞추고 있습니다. 이 연구는 SMN 유전자의 유전학을 변경하기보다는 운동신경세포가 기능 장애와 죽어가는 것을 방지하는 것을 목표로 합니다. 신경 보호 전략은 척추성 근육 위축(SMA)의 근본적인 유전 문제를 해결하는 다른 약물과 함께 사용될 수 있습니다.
척추성 근육 위축(SMA)용 바이오마커(Biomarkers)
많은 질병의 경우, 사람이 질병에 걸리거나 질병이 악화되거나 나아질 때 변화하는 지표가 신체에 있습니다. 이러한 지표를 "바이오마커"라고하며 혈액 또는 소변을 검사하거나 운동신경세포 장애를 진단하는데 일반적으로 사용되는 신경전도검사와 같은 다른 보다 정교한 유형의 검사를 사용하여 찾을 수 있습니다. 척추성 근육 위축(SMA) 분야에서 활발한 연구의 한 영역은 척추성 근육 위축(SMA) 환자의 진행 상황과 잠재적 인 치료에 반응하는지 여부를 나타내는 데 사용할 수 있는 바이오마커를 식별하는 것입니다. 운동 기능 검사는 가변적이고 수행하기 어려울 수 있으며, 특히 어린 영아에서 바이오마커 식별은 척추성 근육 위축(SMA)에 대한 잠재적인 새로운 치료법의 효능을 평가하는 데 유용합니다.
척추성 근육 위축(SMA) 바이오마커는 현재 미국국립보권원(NIH) NeuroNEXT 임상 시험에서 평가되고 있으며, 이 임상시험에서는 척추성 근육 위축(SMA) 바이오마커라는 제목이 붙여져 있습니다. 이 시험에서는 척추성 근육 위축(SMA)이 있거나 없는 영아를 시간이 지남에 따라 추적하고 있으며 척추성 근육 위축(SMA)에 대해 신뢰할 수 있는 바이오마커를 식별 할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 다양한 검사가 수행되고 있습니다.