제 1형 근이영양증(DM1)과 제 2형 근이영양증(DM2)은 모두 비정상적으로 확장된 DNA 스트레치(stretches)에 의해 발생합니다. 확장은 두 가지 다른 유전자에서 발생하지만 다양한 세포, 특히 심장과 신경계를 포함한 수의 및 불수의근의 세포에 유사한 영향을 미치는 것으로 보입니다. 근이영양증(DM)은 RNA 독성이라는 질병 메커니즘의 예를 제공하며, 이는 결함이 있는 유전자 전사체에서 반복이 확장되어 발생합니다. 또한, 반복 확장은 DM1 또는 DM2 유전자에 국한되지 않은 다른 유전자에 우세한 독성 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있으며 이는 "트랜스"효과로 알려져 있습니다.
DMPK 유전자의 DNA 확장은 DM1을 유발합니다.
DM1에서, DMPK(dystrophia myotonica protein kinase) 유전자는 염색체 19 q 13.3에 비정상적인 DNA확장이 있습니다. 이 결함은 1992년에 DM1의 원인으로 확인되었습니다.
DNA 빌딩 블록 사이토신, 티민, 구아닌(CTG로 약칭)은 이 장애에서 평균보다 여러 번 반복됩니다. DMPK 유전자에서 "CTG반복"의 정상적인 수는 35번 미만입니다.
DM1에서는 DMPK 유전자에 수백 또는 수천 개의 CTG반복이 있을 수 있습니다. DM1에서 반복 횟수는 발병 연령 및 장애의 중증도와 관련이 있습니다. 그러나 DM2에서는 반복 길이와 질병의 중증도 사이에는 명확한 상관관계가 없습니다. 이러한 상관관계가 결코 완벽하지 않으며 질병의 과정을 절대적으로 예측하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것을 기억하는 것이 중요합니다.
CTG반복 크기가 38에서 49사이인, 지정된 사전 돌연변이 상태 또는 돌연변이 가능한 정상을 가진 개체는 무증상입니다. 50개에서 약 150개의 CTG반복의 돌연변이는 경미한 DM1 유형으로 나타날 수 있습니다. 50~1,000범위의 반복은 고전적인 DM1을 가진 개인에게 나타납니다. 800을 초과하는 CTG반복 길이는 아동 DM1로 나타날 수 있습니다. CTG반복 길이가 1,000을 초과하면 DM1은 선천성 MD로 나타날 수 있습니다.
DM1 환자에서 체세포 모자이크증으로 알려진 현상이 관찰되었습니다. 이 현상은 일생 동안 비정상적인 DNA복구로 인해 DNA에서 CTG반복의 확장을 초래합니다. DMPK 유전자 확장이 부모에서 자식으로 전파될 때 종종 확장되어 가족의 각 세대마다 질병이 더 일찍 나타납니다.
선천성 발병 형태의 DM1은 주로 DMPK 유전자 결함이 어머니로부터 나올 때 발생하는 것으로 보입니다. CTG반복 팽창이 적고 눈에 띄는 증상이 거의 없거나 전혀 없는 산모는 큰 CTG 팽창과 선천성 발병 형태의 DM1을 가진 아기를 출산 할 수 있습니다.
처음에 DMPK 유전자에서 확장 된 DNA의 주된 효과는 세포에서 사용 가능한 DMPK 단백질의 양이 감소하는 것이라고 믿었습니다. 이것이 DM1의 원인이 될 수 있지만, 현재 많은 세포 과정에 대한 CTG 확장의 광범위한 영향이 있다고 믿어지고 있습니다.
ZNF9 유전자의 DNA 확장은 DM2를 유발합니다.
DM2의 근본 원인은 2001년 염색체 3q 21.3에서 CNBP 유전자로도 알려진 ZNF9 (징크 핑거 9) 유전자의 확장된 DNA 부분으로 확인되었습니다.
이 장애에서, 확장은 네 개의 DNA 빌딩 블록, 즉 티민과 구아닌(CCTG로 약칭)이 뒤따르는 두 개의 시토신 분자를 포함하고 있는데, 이는 평균보다 훨씬 더 많이 반복됩니다. 정상 유전자는 11~26개의 반복을 가지고 있습니다. DM2를 가진 유전자의 경우 75~11,000회 이상의 반복이 있으며 평균 5,000회 반복됩니다. CCTG 반복 트랙은 또한 체세포 불안정성을 나타냅니다.
DM1에서와 같이 ZNF9 유전자 이상의 영향은 널리 퍼져있어 많은 세포 과정에 영향을 미칩니다. 그러나 반복길이와 질병 중증도 또는 발병 연령간의 상관관계는 DM2에서 명확하지 않습니다.
DM1과 DM2는 주로 유전됩니다.
DM1과 DM2는 모두 상염색체 우성패턴으로 유전됩니다. 즉, 결함이 있는 대립 유전자 1개, 비정상 확장을 보유한 사본 1개만 있으면 질병의 증상이 나타납니다. 부모 중 한명에게 장애가 있으면 그 사람의 모든 자녀가 이를 유발하는 유전자 결함을 물려받을 확률이 50%입니다.
만약 유형 1(DMPK)이나 유형 2(ZNF9) 유전적 이상이 전달된다면, 아이는 거의 확실히 질병에 걸릴 것입니다. DM1 증상은 종종 아이보다 부모에서 더 가볍습니다. DM2에서 세대 간의 심각성 증가는 적어도 대부분의 시간 동안 일어나지 않는 것 같습니다.
두 가지 유형의 근이영양증(DM)으로 이어지는 확장된 DNA에 대한 유전자 실험은 여러 실험실에서 수행할 수 있습니다.