질병의 뿌리를 찾는 기초과학에서부터 효과적인 치료법을 찾기 위한 치료개발에 이르기까지 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)과 관련된 많은 분야에서 집중적인 연구가 수행되고 있습니다.
이 질병의 가족(가족에서 실행되는) 형태에 대한 연구는 또한 모든 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 사례가 유사한 선을 따라 나타나고 발전할 수 있기 때문에 산발적인(비가족) 형태와 관련이 있을 수 있습니다.
많은 다른 약들과 치료법들이 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 잠재적인 이점을 위해 시험되고 있습니다.
여기서는 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 연구 목표 그리고 전략, 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)의 연구 관리에 대한 자세한 정보와 개요를 제공합니다.
또한 현재 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 약물 개발을 위한 많은 전략이 진행 중입니다.
유전적 기여
많은 유전자들이 변이될 때, 가족성 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)을 일으킬 수 있습니다. 그 중에는 SOD1 유전자, TDP43 유전자 그리고 FUS 유전자가 있습니다. 2011년 C9ORF72 유전자의 특정 돌연변이가 지금까지 확인된 질병의 가장 일반적인 유전적 원인으로 밝혀졌습니다. C9ORF72 유전자의 결함은 또한 전두측두엽치매(FTD)라는 또 다른 질병을 유발하는 것으로 나타났습니다. 유전자 결함이 있는 일부 환자는 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)이 발생하고 일부는 전두측두엽치매(FTD)가 발생하며 일부 환자는 두 질병의 증상이 나타납니다. 희귀한 형태의 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 기여하는 것으로 밝혀진 다른 유전자로는 유비킬린 2, 프로필린 1, 발로신 함유 단백질, 알신, 세나탁신, 안지오제닌 그리고 옵티뉴린이 있습니다. 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)을 유발하는 유전자 돌연변이가 있는 사람이 가족 중 처음으로 질병을 보이는 경우 가족력이 없기 때문에 이 질환은 산발성으로 분류됩니다. (예를 들어, 루게릭을 유발하는 돌연변이를 가진 부모가 루게릭이 발생하기 전에 다른 원인을 소멸시키지만 돌연변이를 자녀에게 전달하기 전에는 그렇지 않을 때 이러한 일이 발생할 수 있습니다.)
그러나 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 기여하는 유전적 요인에 대한 연구는 반드시 직접적으로 유발하지 않고 큰 관심을 가지고 있습니다. 과학자들은 다른 알려지지 않은 요인들과 함께 많은 유전자 변이들이 산발적인 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 대한 민감성을 증가시킬 수 있다고 의심하고 있습니다.
유전적 차이를 밝혀내기 위해 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)이 있는 사람들이 DNA와 없는 DNA를 비교하는 몇 가지 큰 유전자 연합 연구가 이루어졌습니다. 이 연구들이 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 연구의 잠재적인 유전적 대상을 가리키고 있습니다.
과학자들은 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)을 가진 915명과 이 질병이 없는 980명의 DNA를 연구했을 때 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)을 가진 사람들의 43명(4.7%)에서 아탁신 2 유전자를 확장했고, 그렇지 않은 사람들의 14명(1.4%)에서만 아탁신 2 유전자를 확장시켰다. 그들은 아탁신 2의 팽창이 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 개발 위험 증가와 현저하게 관련이 있다고 결론지었습니다. 확장된 아탁신 2 단백질 분자는 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 관련된 또 다른 단백질인 TDP-43과 독성 상호 작용을 하는 것으로 보이며, TDP-43과의 아탁신 2 상호 작용을 차단하는 것은 새로운 치료 방법이 될 수 있습니다.
SOD1 돌연변이 및 C9ORF72 확장에 의해 야기된 가족 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함하여 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)의 유전 버전을 치료하기 위한 몇 가지 접근법이 개발 중입니다. 한 가지 전략은 결함이 있는 SOD1을 차단할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)라는 약물의 개발을 포함합니다. 이 접근법은 다른 유전자에 의해 야기된 다른 유형의 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에도 유용할 수 있습니다. 미국 근(육)디스트로피 협회는 2007년부터 2012년까지 SOD1 ASO가 테스트된 이오니스 제약과 함께 실시된 첫 번째 임상 시험을 위해 1 백만 달러 이상을 부여했습니다. 1세대 ASO는 그 효능을 향상시키기 위해 조정이 필요하다고 결정되었지만, 이러한 초기 연구는 이것이 뇌내(척수관 주입) 전달을 통한 신경근육 질환의 ASO를 시험한 첫 번째 시험이었기 때문에 획기적인 것이었습니다. 그리고 현재 진행 중인 실험을 위한 길을 닦았습니다. 바이오젠은 이오니스 제약회사로부터 SOD1 ASO를 허가했으며 이 치료법에 대한 임상실험을 계속하고 있습니다.
글루탐삼염 억제
루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서는 신경전달물질 글루탐삼염의 과잉량이 신호기능을 마친 후 신경세포 주변의 공간에 축적되어 인근 신경세포에 문제가 생긴다는 증거가 있습니다.
보통, 신경 세포 사이의 신호의 화학적 전달자인 글루탐삼염은 받는 신경세포에 보내는 신경세포와 결합에 의해 방출됩니다. 일단 결합되면, 그것은 성상세포라고 불리는 신경계의 이웃 세포에 의해 생성되는 글루탐삼염 운송자 단백질에 의해 빠르게 제거됩니다. 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서는 이 글루타메이트 제거 시스템에 문제가 생길 수 있습니다. 일부 연구는 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 EAAT2라고 불리는 단백질이 신경 세포로부터 글루탐삼염을 제거하는데 있어야 하는 만큼 효율적이지 않을 수 있다고 제안했습니다. 다른 연구들은 글루탐삼염을 받는 운동신경세포의 표면에 결합 위치인 글루탐삼염 수용체가 이 질병에 지나치게 침투할 수 있다고 제안했습니다.
미국식품의약국(FDA)이 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 치료를 위해 특별히 승인한 약은 글루탐삼염의 작용을 방해하는 것으로 추정되는 릴루졸(릴루텍)입니다. 그러나 글루탐삼염 신경전달에 영향을 미치는 다른 약물들은 임상실험에서 성공적이지 못했습니다.
면역 체계 관련
면역체계의 오작동이 적어도 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 질병 과정의 일부라는 증거가 증가하고 있습니다. 연구는 이 질병의 동물 모델에서 비정상적인 면역체계 과민반응을 확인했고, 조사관들은 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)을 가진 사람들의 혈액 샘플에서 이 면역체계를 관찰했습니다.
운동신경세포는 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 스스로 죽었다고 생각되어 왔습니다. 그러나 오늘날, 소교세포라고 불리는 신경계의 면역체계 세포가 그들의 죽음에 관여한다는 증거가 있습니다. 소교세포가 질병 과정 중에 다른 지점에서 유익한/해로운 역할을 할 수 있는지는 아직 확실하지 않습니다.
면역체계의 일부를 차단하거나 수정하는 것은 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 대한 여러 임상 실험에서 추구되고 있는 전략입니다.
성상세포
일부 연구팀은 신경계의 면역세포인 소교세포에 관심을 집중했지만 다른 연구팀은 보통 운동신경세포와 신경계의 다른 세포에 지원을 제공하는 신경이 없는 신경교세포의 일종인 성상세포에 더 초점을 맞추고 있습니다. 그들의 역할들 중에는 신경세포 주변에서 글루탐삼염이라 불리는 잠재적으로 독성이 있는 화합물을 제거하는 것이 있습니다. 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 환자들은 성상세포의 활동 결함으로 인해 글루탐삼염이 기능장애로 제거되는 것으로 나타났습니다. 이 세포들은 병리학적 활동을 획득하고, 실험 모델에서 성상세포가 운동신경세포 죽음에 책임이 있는 것으로 판명되었습니다.
조사관들은 성상세포만을 치료하는 것이 SOD1 유전자의 돌연변이에 의해 야기된 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)과 유사한 질병으로 쥐의 질병 시작을 지연시키고 생존을 연장할 수 있다는 것을 보여주었습니다.
현재, 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 환자를 위한 성상세포를 대상으로 하는 치료법을 개발하고 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 성상세포가 어떻게 기능 장애가 되는지를 이해하기 위해 많은 실험실이 있습니다.
잘못 접혀진 단백질
세포 단백질은 보통 생산된 직후 특정한 방법으로만 접힙니다. 접힘이 잘못되면 그 결과는 독성이 강한 단백질일 수 있습니다. 2010년, 연구원들은 SOD1 유전자 돌연변이에 동반되지 않은 잘못 접힌 SOD1 단백질이 적어도 일부 산발적인 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)의 기초가 될 수 있다는 것을 발견했습니다.
SOD1 이외의 다른 단백질들도 잘못 접혀 질병에 기여할 수 있습니다. 예를 들어, TDP-43 단백질은 이러한 단백질의 유전자가 정상일 때에도 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 영향을 받는 운동신경세포에서 잘못 접혀 덩어리(집합)을 형성하는 것처럼 보입니다. TDP-43 집단은 신경계 조직에서 대부분의 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 유형에서 발견되었습니다. 최근의 약물 개발 노력은 잘못 접힌 TDP-43을 목표로 하는 항체 기반 치료법으로 이어졌으며, 성공하면 마침내 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 질병 수정 치료법을 제공할 수 있습니다.
TDP-43은 수백개의 RNA의 발현 수준을 조절하는데, 그 중 많은 RNA가 신경 기능에 중요한 역할을 합니다. 이 중 하나인 스타스민-2는 축삭돌기 재생에 중요한 것으로 보이며 TDP-43 기능을 변경하면 스타스민-2가 손상된 축삭돌기를 수리하는 것을 방지합니다. 운동신경세포의 축삭돌기 퇴화는 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 병인의 주요 특징이기 때문에, 스타스민-2 수준을 구조하는 것이 매우 유망한 치료 대상으로 부상했습니다.
보통, 샤프롱¹(chaperones)이라고 불리는 단백질은 다른 단백질들이 올바른 모양으로 접히도록 구슬려주는 것을 돕습니다. 따라서, 일부 과학자들은 이러한 샤프롱 단백질의 수치를 증가시키기 위해 노력하고 있습니다. 단백질 응집 그리고/또는 부스트 샤프롱 기능을 줄이기 위해 고안된 실험 약물이 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 임상 시험에서 테스트되고 있습니다.
미토콘드리아 요인
루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서는 세포 "에너지 공장"이 미토콘드리아 오작동이라고 불렀지만, 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 질병 과정인 연쇄에서 이 오작동이 발생하는 곳은 정확히 밝혀지지 않았습니다.
미토콘드리아가 오작동할 때, 그들은 세포에 필요한 에너지를 생산하지 못할 수 있으며, 활성 산소 종이라고 불리는 독성 물질을 누출시켜 세포에 산화 스트레스라고 알려진 일종의 중독을 일으킬 수 있습니다.
2017년 5월 5일 미국식품의약국은 에다라본(브랜드명 라디카바)을 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 치료에 승인했습니다. 라디카바는 산화 스트레스의 영향을 완화함으로써 효과가 있다고 생각됩니다. 이 경로를 목표로 하는 것은 잠재적으로 운동신경세포 건강을 보존할 수 있고, 이것은 다시 근육을 더 오랜 시간동안 기능적으로 유지할 수 있습니다.
불행하게도 산화적 스트레스와 싸우는 보조효소 Q10은 고선량에서도 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)을 가진 사람들에게 도움이 되지 않는 것으로 밝혀졌습니다. (보조효소 Q10은 항산화제로서, 자유 라디칼을 정화하는 데 도움이 되는 물질입니다.)
미국 MDA가 지원하는 연구원들은 그것이 운동신경세포 손실의 원인인지 결과인지 그리고 미토콘드리아 기능을 회복하는 것은 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 질병 경로를 바꿀 수 있는지를 결정하기 위해 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 미토콘드리아 기능 장애를 계속 연구하고 있습니다.
줄기세포
줄기세포는 조직에서 특정한 역할을 수행하기 위해 전문화(분화)되기 전에 발달 초기 단계에 있는 세포로 생각할 수 있습니다. 그것들은 특정 세포 유형(근육이나 신경 세포 등)의 전조일 수도 있고, 어떤 세포 유형으로도 발전할 수 있는 능력을 여전히 유지할 수도 있습니다.
줄기세포 연구는 신경근육 질환의 영향을 받는 사람들에게 잠재적으로 도움이 될 수 있는 진화하는 분야입니다. 생물학적 연구에 사용되는 줄기세포의 종류는 다양합니다.
하나의 새로운 종류의 줄기세포를 유도 만능 줄기세포(iPSC)라고 합니다. 이 줄기세포들은 배아줄기세포의 재생 능력을 가지고 있다는 점에서 독특합니다(인간 배아를 파괴하여 만들어진 것이 아닙니다). 오히려 과학자들은 인간의 피부나 혈액을 출발원으로 삼아 실험실에서 iPSC를 만드는 방법을 발견했습니다. 유도된 만능 줄기세포(iPSC)는 모든 것은 아니더라도 신체의 조직 유형(배아 줄기세포와 유사)을 대부분 만들 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 따라서 그들은 과학자들이 접시의 질병을 모델링하기 위해 널리 사용하고 있으며 주로 영향을 받은 조직의 생검을 수행하기 어렵기 때문에 주로 뇌 그리고 척수(예: 루게릭)와 같은 조직에 영향을 미치는 질병에 도움이 됩니다.
성인 줄기세포는 모든 살아있는 인간에게서 발견되는 줄기세포의 일종으로, 평생 동안 신체를 재생하거나 수리하는데 도움을 줍니다. 성인 줄기세포는 근육, 뇌, 뼈를 포함한 많은 조직에서 발견되었습니다. 이러한 유형의 줄기 세포는 현재 신경근육 질환으로 손상된 근육과 신경을 수리, 재생 그리고 영양 공급할 수 있는 잠재력에 대한 조사를 받고 있습니다.
줄기세포는 세포이식요법으로도 개발 중입니다. 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 줄기세포는 아픈 신경세포를 돕기 위한 영양공급 능력으로 여러 임상실험에서 시험되고 있습니다.
미국 이외의 많은 기업과 기관(그리고 몇몇 내부)은 줄기세포로 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료할 수 있다고 거짓 광고합니다. 지금까지 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 대한 미국식품의약국 승인 줄기세포 기반 치료법은 없으며, 줄기세포 치료법은 매우 주의 깊게 접근해야 합니다.
성장인자
혈관내피성장인자(VEGF)는 새로운 혈관의 성장을 자극하는 신호 단백질입니다. VEGF 유전자에 유전적 변이가 있는 환자가 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 더 취약할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이 질병에서 성장인자의 역할에 대한 열정이 높아졌습니다. 또한, VEGF를 생산하지 않는 실험용 쥐의 연구는 VEGF로 이 동물을 치료하면 상당한 개선을 가져왔다는 것을 보여줍니다.
세포자멸사
세포자멸사는 프로그램된 세포 사멸 경로라고도 하며 오래된 세포를 제거하고 신체의 균형을 유지하는 질서 정연하고 필요한 방법입니다. 어떤 경우에는 세포자멸사가 조절되지 않아 질병으로 이어질 수 있습니다. 일부 증거는 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 세포자멸사가 운동신경세포의 늦은 경로일 수 있음을 암시합니다. 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)의 실험용 쥐에서 이 프로그램 된 세포자멸사 경로의 억제가 신경손실을 중단시키고 축삭돌기 퇴화, 증상 시작 그리고 마비를 예방했다는 증거가 있습니다. 이 동물 모델에서 생존이 연장되었습니다. 이러한 결과는 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)에 대한 세포자멸사 억제가 가능한 치료 전략임을 암시합니다.
산발적 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)과 가족적 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS) 모두에서 루게릭/근위축성 측삭 경화증(ALS)의 병리 생리학의 다른 측면을 목표로하는 광범위한 에이전트가 연구(탐구)되고 있습니다.
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